Por Patricia Dowling*

Tanto los corticosteroides como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son conocidos por sus efectos adversos en los perros y gatos. El riesgo teórico por toxicidad se incrementa cuando estas drogas son usadas simultáneamente y esta práctica es generalmente contraindicada.

Sin embargo, las combinaciones de corticosteroides y AINEs pueden tener beneficios terapéuticos adicionales en el tratamiento de algunas condiciones ya que estos bloquean de forma secuencial la cascada del ácido araquidónico, proveniente de las prostaglandinas (PGs). Este efecto también puede ser adverso ya que las PGs benefician y protegen el tracto gastrointestinal (GI), la hemostasia y la función renal.

Las PGs derivadas de la Ciclooxigenasa (COX) son muy importantes en la modulación de la defensa y reparación de la mucosa GI; las PGs derivadas de la COX-1 apoyan el flujo sanguíneo de la mucosa, la secreción de moco y bicarbonato y la agregación plaquetaria normal, mientras que las PGs derivadas de la COX-2 modulan la respuesta inflamatoria para que pueda ocurrir una cicatrización normal.

FISIOPATOLOGÍA 

La mucosa del tracto GI con frecuencia está expuesta a una amplia variedad de sustancias potencialmente dañinas, incluyendo aquellas que son ingeridas (huesos, fármacos, etc.) y secreciones endógenas (ácidos gástricos, sales biliares). La mucosa GI no sólo es capaz de resistir los daños causados por estas sustancias en su mayor parte, sino que tiene una gran capacidad reparadora cuando el daño se produce.

Sistémicamente, las PGs derivadas de la ciclooxigenasa (COX) son muy importantes en la modulación de la defensa y reparación de la mucosa GI. Las PGs derivadas de la COX-1 apoyan el flujo sanguíneo de la mucosa, la secreción de moco y bicarbonato y la agregación plaquetaria normal, mientras que las PG derivadas de la COX-2 modulan la respuesta inflamatoria para que pueda ocurrir una cicatrización normal. La hemostasia es altamente influenciada por las PGs. La agregación plaquetaria y la vasoconstricción son promovidas por el derivado de agregación plaquetaria Tromboxano A2, y la inhibición de la agregación plaquetaria y la vasodilatación son promovidas por un derivado endotelial llamado Prostaciclina. Las PG renales ayudan a mantener el flujo sanguíneo normal y la tasa de filtración glomerular (TFG).

Existen diferencias significativas entre especies respecto a la presencia y distribución de las isoformas de la COX. En los perros, ambas isoformas de la COX tienen un papel importante en la función renal normal. La COX-1 se expresa en altos niveles en los conductos colectores y la vasculatura renal, y los niveles basales de la COX-2 están en la mácula densa, ramas ascendentes gruesas y en las células papilares intersticiales. La expresión de la COX-2 es marcadamente mayor en los perros con depleción.¹

En la actualidad, no existe información publicada acerca de la distribución de las isoformas de la COX en el gato, pero la experiencia clínica sugiere que son más susceptibles a la nefrotoxicidad inducida por los fármacos que los perros.

COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES 

Corticosteroides

Los corticosteroides son conocidos por provocar úlceras y hemorragias GI en los perros.^2-5 Se cree que las úlceras son causadas por el bloqueo de la síntesis de las PGs a nivel de la fosfolipasa A.

Los corticosteroides también inhiben la cicatrización de las úlceras ya que alteran la composición de la mucosa gástrica, disminuyen la tasa de recambio celular de la mucosa, reducen la proliferación capilar y de fibroblastos y ayudan a la degradación del colágeno.

AINES

A través de la inhibición de las PGs, los AINES reducen la secreción de moco y de bicarbonato, aumentando la secreción de ácido gástrico y reduciendo el flujo sanguíneo de la mucosa.

Los AINES también provocan un aumento en la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular en la microcirculación GI, que es un evento temprano y crítico en la patogénesis de las úlceras de la mucosa inducidas por los AINES.⁶

La hemorragia GI inducida por los AINE aumenta con el uso de AINE con actividad de la COX-1, lo que reduce la agregación plaquetaria.

Corticosteroides + AINES

Los estudios retrospectivos han asociado el uso simultáneo de corticosteroides y AINES con las úlceras y las perforaciones GI en los perros y gatos.^{7, 8} La administración simultánea de una dosis inmunosupresora de prednisona y una dosis ultrabaja de aspirina en perros sanos aumentó la frecuencia de diarrea leve y autolimitada, pero no aumentó la severidad de las lesiones GI en comparación con la prednisona sola o con el placebo.⁵

En un estudio que comparó la administración simultánea de ketoprofeno (un AINE selectivo de la COX-1) y prednisolona con meloxicam (un AINE selectivo de la COX-2) y prednisolona, los perros tratados con ketoprofeno tuvieron lesiones GI significativamente más graves en comparación con los perros tratados con meloxicam o los perros de control no tratados. Todos los perros tratados con ketoprofeno mostraron ser positivos para una prueba de sangre oculta en heces, y sólo un perro tratado con meloxicam mostró ser positivo a la prueba.⁹

En una comparación de los efectos del flunixin y flunixin plus prednisona en el tracto GI de los perros, los perros que recibieron prednisona y flunixin desarrollaron lesiones GI más rápidamente y las lesiones fueron más severas que en los perros que sólo recibieron flunixin.¹⁰

Las complicaciones de las úlceras GI incluyen hemorragia intraluminal, úlcera perforada y estenosis de las zonas afectadas. La perforación y la peritonitis séptica son las secuelas más comunes de las úlceras GI que ponen en peligro la vida de los perros y gatos.⁷

COMPLICACIONES HEMOSTÁTICAS Y RENALES 

Poco se sabe sobre los efectos adversos hemostáticos o renales de la terapia de combinación de corticosteroides/AINE.

En los perros, la combinación de ketoprofeno y prednisolona causó una disminución significativa en la TFG y el flujo plasmático renal, hiperalbuminemia, un aumento en la relación albumina/creatinina en la orina, y enzimuria con exfoliación de las células epiteliales tubulares renales.

Se ha visto enzimuria anormal y exfoliación de las células epiteliales tubulares renales en los perros que recibieron meloxicam y prednisolona, pero no se ha documentado otros indicios de disfunción renal.

La combinación de meloxicam y prednisolona no causó cambios demostrables en los tiempos de hemorragia, mientras que la combinación de ketoprofeno y prednisolona causó en gran medida tiempos prolongados de hemorragia de la mucosa y la cutícula, sin efecto sobre las medidas de la hemostasia secundaria (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, concentración de fibrinógeno).⁹

El tratamiento profiláctico puede estar justificada en los pacientes que están en riesgo a úlceras GI y que reciben ambos tipos de medicamentos.

PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES 

En la actualidad no hay suficiente evidencia para recomendar medicamentos gastroprotectores en todos los perros o gatos que reciben AINES y/o corticosteroides, pero la terapia profiláctica puede estar justificada en los pacientes que están en riesgo de desarrollar úlceras GI y que reciben ambos tipos de medicamentos.

La administración profiláctica de misoprostol (un análogo de las PGs), antagonistas de los receptores de la histamina-2 (p. ej. cimetidina, ranitidina o famotidina) e inhibidores de la bomba de protones (p. ej. omeprazol, pantoprazol) ha sido evaluada en los seres humanos y los perros.

En un estudio realizado con perros sanos, la famotidina, el pantoprazol y el omeprazol suprimieron de forma significativa la secreción de ácido gástrico, pero sólo la administración dos veces al día de una suspensión de omeprazol cumplió el criterio para la eficacia terapéutica a las enfermedades relacionadas con los ácidos tal como se evaluó en pacientes humanos.¹¹

El misoprostol ha demostrado su eficacia en la prevención de las úlceras de la mucosa gástrica inducidas por la aspirina en los perros.¹² Sin embargo, en los perros con enfermedad del disco intervertebral tratados con dexametasona, ni el omeprazol ni el misoprostol fueron efectivos en la cicatrización o la prevención del desarrollo posterior de úlceras estomacales.¹³

En perros sometidos a una cirugía de columna y que recibieron succinato sódico de metilprednisolona, ni la cimetidina, sucralfato, ni el misoprostol redujeron la hemorragia GI postoperatoria.^{3, 4}

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES

El tratamiento de la toxicidad GI es intensivo y principalmente sintomático. La anorexia y/o los vómitos son con frecuencia el primer signo de ulceración y perforación GI. Cualquier perro o gato que deje de comer o que vomite durante la terapia de combinación de AINES y corticosteroides debe ser evaluado de inmediato por un veterinario.

Vómitos y diarrea: Las pérdidas de líquidos y electrolitos debido al vómito o la diarrea se tratan con los líquidos intravenosos disponibles en el mercado.

Complicaciones en la hemostasia: Las transfusiones sanguíneas son necesarias en pacientes con complicaciones en la hemostasia.

Hipoproteinemia: La hipoproteinemia que resulta de la pérdida de proteínas plasmáticas en el tracto GI ulcerado puede corregirse con infusiones intravenosas de plasma.

Falla renal: Los principios generales del manejo de la falla renal inducida por fármacos inductores de falla renal incluyen el tratamiento de los signos que ponen en peligro la vida, tales como shock, insuficiencia respiratoria, hipercalemia, edema pulmonar, acidosis metabólica y sepsis. Se debe evitar la administración adicional de fármacos nefrotóxicos y se debe ajustar las dosis según corresponda a la TFG del paciente.

Peritonitis y septicemia bacteriana: Los antimicrobianos de amplio espectro están indicados cuando hay evidencia de peritonitis o septicemia bacteriana.

Dolor: El dolor debe ser manejado con analgésicos opioides.

Perforación GI: Si se sospecha o diagnostica perforación GI en base a citología del líquido abdominal, radiografía abdominal o ultrasonografía o endoscopía, sería necesario realizar una pronta exploración y corrección quirúrgica. También puede ser necesario abrir el drenaje abdominal.⁷ Incluso con la pronta corrección quirúrgica, la perforación GI tiene una alta tasa de mortalidad.

Úlceras GI: Los antiulcerosos pueden ser beneficiosos y ayudan a acelerar la cicatrización de las úlceras GI.

La “eficacia” clínica de los medicamentos antiulcerosos suele evaluarse mediante la comparación endoscópica del daño detectable de la mucosa y las úlceras en los pacientes tratados de control. Sin embargo, una verdadera úlcera es lo suficientemente profunda para alcanzar o penetrar la muscularis mucosa, que no se puede medir mediante una endoscopia. Las “úlceras” endoscópicas inducidas por los AINES vistas en estos estudios pueden no ser relevantes, ya que la hemorragia GI clínicamente significativa es poco frecuente en los seres humanos o los perros con estas lesiones.¹⁴

En la actualidad, hay datos limitados sobre la eficacia de estos medicamentos en los perros y ninguno de los fármacos antiulcerosos ha sido evaluado en los gatos.

En los seres humanos, los inhibidores de la bomba de protones son principalmente para la cicatrización y la prevención de las úlceras GI en pacientes que toman tanto AINES tradicionales como inhibidores selectivos de la COX, y que tienen riesgo de factores asociados con complicaciones GI más frecuentes o graves, incluyendo pacientes con úlceras previas, personas mayores y los que reciben corticosteroides o anticoagulantes de manera concurrente.¹⁵

El omeprazol, sucralfato y el misoprostol se limitan a formulaciones orales, que no son factibles en los pacientes que vomitan activamente o con probable presencia de perforación GI.

Los bloqueadores H2 y el pantoprazol están disponibles en formulaciones inyectables.

RESUMEN

Es muy difícil predecir qué combinaciones de corticosteroides/AINE (formulación del fármaco, dosis, frecuencia de dosificación, duración del tratamiento) podría tender efectos adversos en algún paciente en particular. Por lo tanto, se debe usar una terapia concomitante solamente cuando sea médicamente necesario y con la supervisión cercana y cuidadosa del paciente. Es necesario realizar evaluaciones adicionales en los perros y los gatos, pero los fármacos inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol, parecen ser la mejor opción para la farmacoterapia de las úlceras GI ya que sus efectos son terapéuticos y profilácticos. El manejo de los efectos adversos hemostáticos y renales es principalmente de apoyo.

La terapia concomitante con combinaciones de corticosteroides y AINES sólo debe emplearse cuando sea medicamente necesario y con la supervisión cercana y cuidadosa del paciente.

Referencias

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* Patricia Dowling, DVM, Western College of Veterinary Medicine, University of Sasketchewan