Hace unos 15 o 20 años la Neurología Veterinaria era bastante sencilla: en relación al diagnóstico, eran relativamente pocas las enfermedades que se conocían en profundidad y, en relación a la terapéutica, exceptuando a los pacientes convulsivos, los que no mejoraban con glucocorticoides (GC) y vitamina del complejo B eran serios candidatos a la eutanasia…

El panorama es muy distinto en la actualidad. La mayor comprensión respecto de la fisiopatología y la etiopatogénesis de muchas enfermedades han permitido mejorar sustancialmente el diagnóstico antemortem de las enfermedades neurológicas, entender mejor los procesos mórbidos que afectan el SN, y ofrecer tratamientos más eficaces a nuestros pacientes.

Sin embargo, desgraciadamente no hay un traslado directo de todos estos avances en el conocimiento a la atención clínica de cada día. Salvo honrosas excepciones, los GC se continúan usando del mismo modo que hace 20 años, sin poner atención en sus indicaciones precisas, en sus contraindicaciones, y en la cascada de efectos que desencadenan en el organismo. En este punto, vale la pena aclarar un concepto: no es que haya fármacos buenos y malos. Hay médicos que los usan correctamente, y otros que los utilizan en forma indebida.

Los GC son los fármacos más potentes y efectivos en la prevención y supresión de la inflamación causada por estímulos mecánicos, químicos, infecciosos e inmunológicos. Desde la identificación de la primera molécula con actividad glucocorticoidea en 1937 hasta nuestros días, han sido numerosas sus aplicaciones farmacológicas. Sin embargo, solo recientemente hemos avanzado en el conocimiento de su mecanismo molecular de acción gracias al desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular.

Vale la pena hacer un breve repaso de lo que sucede cuando introducimos un GC en el organismo de nuestros pacientes.

Los GC realizan sus acciones a través de la unión a un receptor intracitoplasmático específico. En ausencia de hormona, este receptor se localiza en el citosol formando complejos con diversas proteínas incluyendo la proteína de choque térmico 90 (Hsp90), la proteína de choque térmico 70 (Hsp70) o la proteína FKBP52 (proteína 52 de unión a FK506). El cortisol, GC endógeno, es capaz de difundir a través de la membrana celular, llegar al citoplasma y unirse al receptor de glucocorticoides, liberando las proteínas de choque térmico. Esta nueva forma activada del receptor de GC unido al cortisol presenta dos mecanismos principales de acción: uno de transactivación y otro de transrepresión. La transactivación es un mecanismo directo de acción que implica la homodimerización del receptor, su translocación por transporte activo al interior del núcleo celular y su unión a secuencias específicas del ADN que activan la transcripción de los genes diana. El tipo de respuesta biológica que producirá dependerá del tipo celular donde tenga lugar. La transrepresión es un mecanismo indirecto de acción que implica la unión de la forma activada del receptor de glucocorticoides con otros factores de transcripción tales como NF-kB o AP-1, impidiéndoles su unión a sus genes diana y reprimiendo la expresión de estos genes. El número de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100.

El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes que codifican proteínas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas –las interleucinas (IL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11 y 13, el factor de necrosis tumoral alfa, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)–, quimiocinas (IL-8, RANTES, proteína Iα inflamatoria de los macrófagos, proteínas quimiotácticas de monocitos 1, 2, 3 y 4, eotaxina), moléculas de adhesión (molécula 1 de adhesión intracelular, molécula 1 de adhesión de células vasculares, E-selectina) y enzimas reguladoras de la síntesis de mediadores (óxido nítrico sintetasa inducible, ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2 [PLA2] citoplasmática). Todas estas acciones se realizan a través de diferentes mecanismos moleculares (genómicos y no genómicos) a través de los cuales se sabe que los GC pueden regular la transcripción genética.

Además de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta celular. Disminuyen la supervivencia de eosinófilos y reducen de forma significativa las células dendríticas (presentadoras de antígenos), lo cual contribuye al efecto antiinflamatorio que se observa en las enfermedades alérgicas. Los GC también inhiben la exudación de plasma y la secreción mucosa glandular, además de disminuir la presencia de otras células como los linfocitos o los basófilos, especialmente cuando se utilizan durante largos períodos o a dosis elevadas.

En relación a sus efectos sobre el metabolismo intermediario, los GC aseguran la concentración de glucosa en plasma y el almacenamiento de glucógeno en hígado y músculo. En consecuencia, movilizan los aminoácidos en las proteínas de los tejidos para que sean convertidos por el hígado en glucosa (gluconeogénesis); promueven, además, la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa y reducen la penetración de la glucosa en las células de los tejidos. En el tejido graso los GC ejercen un complejo número de efectos. Debido al aumento del apetito y de la ingesta calórica, y a la interferencia en la penetración de glucosa en las células, desencadenan la secreción de insulina; favorecen o estimulan también la acción de otros agentes lipolíticos como la de las catecolaminas. Asimismo, los GC redistribuyen la grasa en el organismo promoviendo, en los humanos, su depósito en la mitad superior del cuerpo y reduciéndolo en la inferior.

Los GC actúan también sobre el equilibrio hidroelectrolítico en grado diverso según el tipo compuesto. Mantienen adecuadamente el flujo renal y la velocidad de filtración glomerular, lo que explica que el cortisol, a pesar de tener una acción mineralocorticoide y facilitar la reabsorción de Na+, pueda incrementar la diuresis. En el tubo intestinal, tras la activación de receptores cortisólicos y aldosterónicos, facilitan la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+; reducen también la absorción de Ca2+ que contribuye a provocar la desmineralización ósea.

En relación al sistema musculoesquelético, tanto la reducción como el exceso de actividad GC provocan debilidad muscular, aunque por mecanismos diferentes. Las dosis excesivas de GC provocan catabolismo proteico en los músculos provocando reducción de la masa muscular, con la debilidad y la fatiga consiguientes. Provocan también una disminución en la perfusión vascular del músculo que contribuye a su menor nutrición y desarrollo. En el hueso, los GC a dosis altas aumentan el catabolismo de la matriz e inhiben la actividad osteoblástica; pero como, además, perturban la absorción de calcio en el intestino al inhibir la acción de la vitamina D a ese nivel, provocan hiperactividad paratiroidea y la consiguiente estimulación osteoclástica. Como resultado de todo ello se favorecen la resorción ósea y la instauración de osteoporosis.

En relación al sistema cardiovascular, los GC pueden ejercer en ciertas situaciones un efecto inotrópico directo o una acción antitóxica sobre el miocardio. En los vasos también pueden favorecer su reactividad a las catecolaminas y otras sustancias presoras; la inhibición de la NO-sintasa a nivel vascular contribuiría a reducir factores endógenos vasodilatadores que pueden ser particularmente liberados en situaciones de shock inmunológico y endotóxico. Ello explicaría la capacidad de los GC para superar la hipotensión en estas situaciones.

Dada la abundancia de receptores corticoides en el SNC, su acción fisiológica a ese nivel es importante a corto y a largo plazo. La carencia de cortisol en el hipoadrenocorticismo, y su exceso en el hiperadrenocorticismo, sea espontáneo o iatrogénico, origina en los humanos cuadros psiconeurológicos que comprenden desde la sensación de bienestar o de euforia hasta estados claramente psicóticos. Es frecuente que la hormona mejore el humor, pero puede provocar insomnio, intranquilidad o hiperactividad motora; en ocasiones produce ansiedad o depresión, o reacciones psicóticas.

En relación a la interacción con otras hormonas, la administración de GC en cantidades elevadas durante la fase de crecimiento produce el bloqueo de la acción de algunos estímulos sobre la liberación de hormona de crecimiento. A ello se suma una acción inhibidora directa sobre los cartílagos de crecimiento (condrocitos). El resultado de ambas acciones es una detención del crecimiento. Inhiben también la secreción de otras hormonas hipofisarias en respuesta a sus estímulos específicos: la de la TSH en respuesta a la TRH y las de las gonadotropinas en respuesta a la GnRH. Adicionalmente, reducen la formación de T3 a partir de T4. En cambio, facilitan la síntesis de adrenalina a partir de la noradrenalina en la médula adrenal.

Todo esto es lo que producimos cuando decidimos administrar GC a nuestros pacientes. Por ese motivo, debemos considerar concienzudamente si realmente son necesarios, qué tipo de GC utilizaremos, y en qué dosis lo administraremos.

Cada vez utilizo menos GC en la práctica neurológica, y sin embargo mis resultados son cada vez más satisfactorios.

Cuándo debemos utilizar GC? Sus indicaciones precisas son las enfermedades inmunomediadas (las devastadoras meningoencefalitis, tan frecuentes de observar) y las neoplasias del SN. En estos trastornos no hay ningún otro fármaco que pueda reemplazarlos, y constituyen la terapia primaria. Los utilizo también, con ciertos recaudos, en la enfermedad de disco intervertebral crónica (protrusiones discales). Obviamente, siempre combinándolos con una adecuada protección gástrica.

Cuándo no debemos utilizar los GC? En los traumatismos, tanto medulares como craneoencefálicos. En el Trauma Medular Agudo (exógeno o endógeno; recordar que la enfermedad extrusiva del disco intervertebral debe considerarse un traumatismo endógeno), el único fármaco que constituye una opción de tratamiento es el succinato sódico de metilprednisolona, sobre todo por su acción antioxidante y barredora de radicales libres más que por su efecto GC, y siempre dentro de las primeras 8 horas de producido el traumatismo. El resto de los GC no debería utilizarse en este tipo de trastornos. Y, concretamente, en el Trauma Craneoencefálico, su utilización está contraindicada porque aumenta el riesgo de muerte.

Soy un convencido que los GC deberían adquirirse contra entrega de receta archivada. Antes de utilizarlos indiscriminadamente en cualquier trastorno neurológico deberíamos pensar seriamente cuáles son sus indicaciones reales y sus contraindicaciones precisas. Y, al dosificarlos, deberíamos considerar las consecuencias que provoca en todos los sistemas del organismo de nuestros pacientes.

La Medicina Veterinaria ha avanzado muchísimo en los últimos 10 años. Y cuando hablamos de Medicina Veterinaria nos referimos a todos los miembros de esta comunidad, a los investigadores de élite, a los especialistas y a los clínicos generales. La responsabilidad de generar nuevos conocimientos es de los investigadores; incorporar los avances científicos es responsabilidad de los médicos que asisten al paciente diariamente. Hago un llamado a la comunidad veterinaria para que ejerzamos la profesión en forma responsable; la única manera de hacerlo es estudiando y capacitándonos en forma permanente. Replantearnos la manera en que utilizamos los GC puede ser un buen punto de partida.

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