Una población de pacientes más grande de lo que se pensaba puede verse afectada.

Por: Mark E. Epstein.

El dolor neuropático ocurre cuando ha sucedido algo terriblemente malo con los mecanismos normales de protección implicados en la señalización del dolor y la nocicepción.  La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor neuropático como «aquel dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial»¹.

La parte más fácil de esta definición es «lesión» porque es algo que puede identificarse a través de la historia clínica del traumatismo, una cirugía (p. ej. cortar los troncos nerviosos durante la amputación) o a través de imágenes (p. ej. tumor o hernia del disco intervertebral).

La parte más difícil de esta definición tiene que ver con «enfermedad» porque las características de hipersensibilización central y periférica del dolor neuropático implican cambios bioquímicos y microanatómicos por debajo de la sensibilidad que cualquier imagen convencional detecta.

«Sopa sensibilizante»

La nocicepción sostenida o intensa y el daño en los nervios periféricos alteran considerablemente la dinámica de los mecanismos habituales del dolor, pasando de una naturaleza fisiológica y protectora a una naturaleza anormal.  La presencia constante o exagerada de mediadores inflamatorios y bioactivos en un sitio periférico forma una «sopa sensibilizante» que crea una excitación implacable de nociceptores aferentes.  Este principio de daño nervioso directo puede causar un tsunami de neuropéptidos excitadores en el asta dorsal de la médula espinal.

Por lo general, los complicados canales de calcio del N-metil-D-aspartato están abiertos de par en par.  La entrada de calcio resultante en las interneuronas postsinápticas provoca una cascada de mecanismos de señalización que implican a la proteína quinasa C, el óxido nitroso, la sustancia P, los receptores de la neuroquinina (NK-1, la expresión del receptor NK-1 parece contribuir también a la tolerancia e hiperalgesia inducida por los opioides²), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, entre otros.  No sólo la interneurona queda despolarizada, sino que también se puede inducir a un cambio fenotípico que no se puede restaurar.  Las expresiones de los genes c-fos, c-jun y Krox-24 transcriben nuevas (probablemente aberrantes) proteínas que producen cambios microestructurales permanentes de la neurona.

Además, el nociceptor aferente puede realizar una señal eferente, en una forma antidrómica.  Allí, en la zona periférica del estímulo original, se produce una mayor liberación de mediadores inflamatorios, reclutando y activando otros nociceptores previamente inocentes, además bombardeando el asta dorsal con impulsos.²  A medida que continúa el ciclo de retroalimentación, más y más células expresan c-fos y otros genes, el factor de crecimiento nervioso es estimulado a la producción (se sospecha que de células gliales) y más interconexiones son realizadas entre los tipos y las ubicaciones de las neuronas en la médula espinal³.  Y un simple roce ya se puede percibir como dolor.

Estas interconexiones no están aisladas de las neuronas somatosensoriales porque han demostrado expresar nuevos receptores adrenérgicos que son activados por las catecolaminas.  La estimulación simpática entonces puede resultar en nocicepción^{4, 5} y de hecho puede ser fundamental en la fisiopatología de algunas de las formas refractarias más intensas de dolor neuropático conocido como síndrome de dolor regional complejo.  Por otra parte, el dolor neuropático se asocia con alteraciones en la ubicación del receptor (más lugares en más axones) y sensibilidad a los aminoácidos excitadores (mayor) a lo largo del sistema nervioso.⁶

Las células gliales (astrocitos, microglia, oligodendrocitos) en la médula espinal, cuya finalidad se creía que era meramente estructural y similar a los macrófagos en naturaleza (es decir, que proporcionan arquitectura sináptica, defensa del huésped y mielina, respectivamente), también están muy integradas en el proceso del dolor, particularmente en el dolor crónico y neuropático⁷.  Recientemente, ha surgido el concepto de sinapsis tetrapartita, que incluye al astrocito, la microglia y las terminaciones neuronales pre y post sinápticas.⁸

Las células gliales son la fuente predominante de factor de crecimiento nervioso, y una quimioquina recientemente aislada, fractalquina, parece ser una señal neurona-glía, que activa el dolor dependiente de la glía.⁹  De hecho, las células gliales parecen jugar un papel primordial en la fuerza sináptica, la plasticidad y la sensibilización en la médula espinal, que exhibe un cambio sustancial bajo la influencia del dolor crónico o intenso.¹⁰

Efectos secundarios inmediatos

El resultado de todo esto es la reducción de los umbrales de disparo, regulación por incremento de la actividad neuronal central, regulación por disminución de la actividad inhibitoria, expansión del campo receptivo, hipersensibilidad periférica y respuestas intensas al dolor ante estimulación adicional.¹¹  En resumen, se trata de un desastre natural neurológico.

Eventualmente, ya que el proceso de dolor llega a ubicarse centralmente (es decir, en la médula espinal) en lugar de posicionarse en el sitio del estímulo original, se dice que el dolor es «neuropático» en su origen.  Una vez que las vías neuronales son así sensibilizadas, las respuestas fisiológicas (y físicas) al dolor pueden persistir, incluso cuando los nervios periféricos están bloqueados (o incluso seccionados).¹²   Es evidente que, en este punto, el dolor se haya convertido en una enfermedad en sí misma: el dolor aparece sin la presencia de una estimulación nociva o alejado de la proporción de la misma.

Entiéndase que la progresión del dolor neuropático no es necesariamente el resultado de las condiciones de dolor crónico.  En algunos casos, un paciente puede llegar a un estado neuropático en cuestión de minutos o a horas de experimentar el daño tisular.

Identificación del dolor neuropático

¿Cómo sabemos si un paciente tiene dolor neuropático?  No es fácil de discernir. Las dos principales características clínicas son:

• Hiperalgesia: Un estímulo nocivo es más doloroso de lo que debe ser.
• Alodinia: Un estímulo normalmente no nocivo (p. ej. el tacto) es doloroso.

Se considera que los pacientes humanos tienen dolor neuropático si cumplen cinco de los ocho siguientes criterios^{13, 14}:

1. Historia en consonancia con la lesión nerviosa.
2. Dolor en ausencia de daño tisular actual.
3. Dolor más déficit sensorial.
4. El dolor se manifiesta como ardor, palpitación, punzada, puñalada
5. Dolor paroxístico o espontáneo
6. Disestesia asociada (p. ej. sensación de hormigueo)
7. Alodinia, hiperpatía o hiperalgesia
8. Características autonómicas asociadas (p. ej. edema, vasodilatación, constricción).

En las personas, estos criterios se conocen a través de la historia, el examen físico y pruebas dinámicas semicuantitativas (p. ej. emplear plumas, usar dispositivos von Frey, tocar con objetos calientes o fríos) y necesariamente implican el auto-reporte de los pacientes, así como la evaluación de un observador.  Los dos sistemas de puntuación de uso común son la Escala de Dolor Neuropático (NPS) y la Evaluación de Síntomas y Signos Neuropáticos de Leeds (LANSS).

En la medicina veterinaria – en ausencia obvia del auto-reporte – sólo nos podemos apoyar en la evaluación de un observador.  Mediante la adaptación del esquema humano, Karol Mathews propuso los siguientes criterios cualitativos en los animales¹⁵:

La hiperalgesia implica estímulos que podrían ser incómodos para los pacientes normales pero son visiblemente dolorosos en un estado neuropático.

• Pinchazo manual
• Frío térmico (acetona, metal frío 32° F [0° C])
• Calor térmico (objeto a 115° F [46° C])
• Presión (algómetro).

La alodinia implica estímulos que un animal normal sentiría pero no consideraría dolorosos en lo absoluto; sin embargo, en un estado neuropático es visiblemente doloroso:

• Ligera presión manual
• Ligero pinchazo manual (p. ej. con un palo puntiagudo de madera, pelo de von Frey)
• Frotar ligeramente (p. ej. con un cepillo, gasa, hisopo)
• Frío térmico (objeto a 68° F [20° C])
• Calor térmico (objeto a 104° F [40° C]).

Dos estudios analizaron la prevalencia del dolor y el dolor neuropático en pacientes veterinarios, uno de ellos en una población de pacientes ambulatorios y uno en un entorno de emergencia y de cuidados intensivos.^16,17 En el primer grupo, el dolor estuvo presente en el 20 por ciento y el 14 por ciento de los perros y gatos, respectivamente, y el dolor neuropático entre el 7 y 8 por ciento en ambas especies.¹⁶ En el entorno de emergencia, el dolor estuvo presente en más del 50 por ciento de ambas poblaciones de pacientes, y el dolor neuropático estuvo presente en el 9 por ciento de perros y el 3 por ciento de gatos.¹⁷

En la segunda parte de esta serie, vamos a examinar los síndromes de dolor neuropático y los componentes neuropáticos.

El Dr. Epstein es presidente de la International Veterinary Academy of Pain Management y director médico del Total Bond Animal Hospital  en Gastonia, Carolina del Norte.

Referencias

1. Merskey H, Bogduk N, ed. Pain terms, a current list with definitions and notes on usage. In: Classification of chronic pain. 2nd ed. Seattle: IASP Task Force on Taxonomy, IASP Press, 1994;209-213.
2. Vera-Portocarrero LP, Zhang ET, King T, et al. Spinal NK-1 receptor expressing neurons mediate opioid-induced hyperalgesia and anti-nociceptive tolerance via activation of descending pathways. Pain 2007;129(1-2):35-45.
3. Doubell TP, Mannion RJ, Woolf CJ. The dorsal horn: state-dependent sensory processing, plasticity, and the generation of pain. In: Wall PD, Melzak R, eds. Textbook of pain. 4th ed. New York: Churchill-Livingston, 1999;165-182.
4. Baron R. Peripheral neuropathic pain: from mechanisms to symptoms. Clin J Pain 2000;16(2 Suppl):S12-S20.
5. Ramer MS, Thompson SW, McMahon SB. Causes and consequences of sympathetic basket formation in dorsal root ganglia. Pain 1999;6:S111-S120.
6. Devor M, Govrin-Lippmann R, Angelides K. Na+ channel immunolocalization in peripheral mammalian axons and changes following nerve injury and neuroma formation. J Neurosci 1993;13(5):1976-1992.
7. Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Spinal cord glia: new players in pain. Pain 2001;93(3):201-205.
8. De Leo JA, Tawfik VL, LaCroix-Fralish ML. The tetrapartite synapse: path to CNS sensitization and chronic pain. Pain 2006;122(1-2):17-21.
9. Sun S, Cao H, Han M, et al. New evidence for the involvement of spinal fractalkine receptor in pain facilitation and spinal glial activation in rat model of monoarthritis. Pain 2007;129(1-2):64-75.
10. Honoré P, Menning PM, Rogers SD, et al. Neurochemical plasticity in persistent inflammatory pain. Prog Brain Res 2000;129:357-363.
11. Giordano J. The neuroscience of pain and analgesia. In: Boswell MV, Cole BE, eds. Weiner’s pain management. 7th ed. Boca Raton, Fla: Taylor & Francis, 2006.
12. Lascelles BD, Cripps PJ, Jones A, et al. Efficacy and kinetics of carprofen, administered preoperatively or postoperatively for the prevention of pain in dogs undergoing ovariohysterectomy. Vet Surg 1998;27(6):568-582.
13. Geber C, Baumgartner U, Schwab R, et al. Revised definition of neuropathic pain and its grading system: an open case series illustrating its use in clinical practice. Am J Med 2009;122(10 Suppl):S3-S12.
14. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70(18):1630-1635.
15. Mathews KA. Neuropathic pain in dogs and cats: if only they could tell us if they hurt. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2008;38(6):1365-1414.
16. Muir WW 3rd, Wiese AJ, Wittum TE. Prevalence and characteristics of pain in dogs and cats examined as outpatients at a veterinary teaching hospital. J Am Vet Med Assoc 2004;224(9):1459-1463.
17. Wiese AJ, Muir WW 3rd, Wittum TE. Characteristics of pain and response to analgesic treatment in dogs and cats examined at a veterinary teaching hospital emergency service. J Am Vet Med Assoc 2005;226(12):2004-2009.